第一节 西医学理论
免疫相关疾病的发病机制包括机体对某些抗原的过度应答或者不适当应答，引起机体的超敏反应性疾病；免疫系统对自身的细胞或分子产生自身免疫应答而产生的自身免疫病；免疫功能缺陷引起的临床综合征。
一、超敏反应性疾病
免疫系统是人类防御疾病不可或缺的一部分，但通常具有保护作用的免疫机制有时会在体内引起有害反应，这种反应被称为超敏反应，对超敏反应的研究被称为免疫病理学。根据反应发生的速度、发病机制和临床特征将过敏反应分为以下4种类型：①Ⅰ型超敏反应（速发型超敏反应）。由免疫球蛋白E（IgE）介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺和其他介质引起的局部或全身反应，如过敏性鼻炎。②Ⅱ型超敏反应（细胞毒性超敏反应）。由IgG或IgM类抗体与细胞表面抗原结合后，通过激活补体，募集和激活炎症细胞所致的细胞溶解和组织损伤为主的病理性免疫反应，例如药物诱导的溶血性贫血。③Ⅲ型超敏反应（免疫复合物反应）。可溶性抗原与抗体结合形成免疫复合物，在某些情况下沉积在毛细血管基底膜引起炎症反应和组织损伤，例如血清病。④Ⅳ型超敏反应（迟发型超敏反应）。是由T细胞介导的以单个核细胞浸润为主要特征的炎性免疫应答，例如毒漆藤或镍过敏引起的接触性皮炎。
（一）Ⅰ型超敏反应性疾病
Ⅰ型超敏反应也称即速发型超敏反应，其特点为：①由IgE抗体介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞等释放生物活性介质引起的炎症反应。②发生快，消退也快。③主要表现为生理功能紊乱，通常无组织损伤。④有明显个体差异和遗传倾向。临床表现为过敏性哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎等局部过敏反应和全身过敏反应。这些反应是由IgE抗体介导的，这与非IgE介导的反应不同，后者称为类过敏反应，涉及IgE非依赖性肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒。例如由碘化放射造影剂、鸦片剂或万古霉素引起的类过敏反应，临床上类似于荨麻疹。
1.变应原 引起Ⅰ型超敏反应的抗原称为变应原（allergen），能选择性激活Th2细胞和B细胞、诱导机体产生特异性IgE抗体的物质。变应原来源广泛，如食物（花生、牛奶、鸡蛋、海产品等）、灰尘（尘螨、动物皮屑和真菌孢子等）、植物花粉、药物等。这些变应原通过吸入、食入等途径进入机体后使机体致敏（产生IgE抗体）。某种抗原是否属于变应原，除与抗原本身性质、进入机体的数量和途径有关，还与机体遗传背景和环境因素等有关。
2.变应素及其受体 引起Ⅰ型超敏反应的抗体主要是IgE类抗体，也称为变应素（allergin），主要由鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道黏膜固有层淋巴组织中的浆细胞产生，这些部位也是变应原入侵引起超敏反应的好发部位。抗体具有同种组织细胞亲嗜性，亦称为亲同种细胞性抗体，通过其Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面高亲和力的IgE Fc受体（FcεRⅠ）结合，使机体处于致敏状态。
变应原激活特异性Th2细胞可产生IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子，诱导特异性B细胞增殖、分化成产生IgE的浆细胞。
IgE Fc受体有两种：FcεRⅠ和FcεRⅡ。FcεRⅠ为高亲和力受体，高表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面；FcεRⅡ为低亲和力受体，即CD23，属C型凝集素，主要表达在B细胞和其他APC表面，可参与负调控FcεRⅠ功能和IgE合成。
3.参与Ⅰ型超敏反应的效应细胞
（1）肥大细胞和嗜碱性粒细胞 肥大细胞和嗜碱性粒细胞形态学类似，均来源于骨髓髓样前体细胞，肥大细胞主要分布于皮肤、黏膜下层结缔组织微血管周围及内脏器官黏膜下。嗜碱性粒细胞存在于血液循环中，数量少，但可以被募集到超敏反应部位发挥作用。两种细胞均高表达FcεRⅠ，胞质中含有嗜碱性颗粒，颗粒内贮存已合成组胺、肝素和蛋白酶类生物活性介质，活化时先释放预先贮存的介质，还可产生脂类介质（白三烯、前列腺素、血小板活化因子等）、细胞因子。两种细胞表达的膜受体不同，如肥大细胞表达组胺H1受体，嗜碱性粒细胞表达组胺H2受体、补体C3aR和C5aR。两种细胞产生的细胞因子不尽相同，因此在Ⅰ型超敏反应中发挥作用不同。
（2）嗜酸性粒细胞 主要分布在呼吸道、消化道和泌尿生殖道的黏膜组织，血液循环中的嗜酸性粒细胞数量甚微，且静息状态下不表达FcεRⅠ，胞质中含有大量的嗜酸性颗粒。在肥大细胞和Th2细胞分泌的细胞因子作用下，嗜酸性粒细胞活化脱颗粒，释放大量的炎症介质（如白三烯、血小板活化因子）并合成多种毒性物质（如阳离子蛋白、神经毒素等），参与迟发相反应和寄生虫感染。
（3）其他细胞 先天淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILC），也称固有淋巴细胞，根据其产生细胞因子不同分为三大类群：ILC1、ILC2和ILC3。近年来发现ILC2参与Ⅰ型超敏反应，其膜表面表达CD278、IL-33R、IL-17BR等，分泌大量效应分子（IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等），促进Th2和固有免疫细胞分化，促进肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞活化、参与抗原提呈和促进生发中心形成。
迟发相反应中，炎症局部浸润大量Th2细胞和嗜酸性粒细胞，也可检测到Th9、Th17、单核-巨噬细胞和中性粒细胞等，释放各种炎性因子和酶类，引起炎症反应。
4.参与Ⅰ型超敏反应的介质
（1）预先贮备的介质 ①组胺。作用于组胺受体（H1～H4），引起呼吸道和胃肠道平滑肌收缩，增加血管通透性和血管舒张作用，刺激平滑肌收缩，促进黏膜腺体分泌。②激肽释放酶。作用于血浆中的激肽原产生有活性的激肽（缓激肽），在急性炎症中起重要作用：刺激平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加、刺激痛觉神经引起疼痛，趋化白细胞等。③趋化因子。嗜酸性趋化因子可以趋化嗜酸性粒细胞，过敏反应的炎症因子导致中性粒细胞趋化性。嗜酸性粒细胞释放主要的碱性蛋白，并与中性粒细胞的活性一起，在变态反应的后期阶段可引起明显的组织损伤。
（2）细胞内新合成的介质 ①白三烯（leukotriene，LT）。包括LTC4、LTD4和LTE4等，能使平滑肌强烈而持久地收缩，也可使毛细血管扩张、通透性增加和黏膜腺体分泌增加，是引起支气管哮喘的主要活性介质。②前列腺素（prostaglandin，PG）。与Ⅰ型超敏反应相关的主要是PGD2、PGE1、PGE2和PGF2α。PGD2和PGF2α能使支气管收缩，外周血管扩张，冠状动脉和肺动脉血管收缩，抑制血小板凝集，促进中性粒细胞趋化因子和嗜碱性粒细胞释放组胺。③血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）。凝聚和活化血小板，使其释放组胺、5-羟色胺等血管活性介质，引起毛细血管扩张，通透性增加。④细胞因子。IL-4和IL-13刺激并维持Th2细胞增殖，刺激B细胞转换为合成IgE的浆细胞。IL-5促进嗜酸性粒细胞趋化、成熟和活化；引发嗜碱性粒细胞释放组胺和白三烯。TNF-α激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞并增加单核细胞趋化，促进炎症反应。
5.临床常见的Ⅰ型超敏反应性疾病 上述介质共同作用于不同的器官系统而引起不同的临床反应：①荨麻疹/血管神经性水肿。介质在皮肤表层的释放可引起瘙痒性皮疹及周围的红斑；如果涉及真皮和皮下组织的更深层，则会导致血管性神经性水肿，更倾向于疼痛而不是瘙痒。②过敏性鼻炎。上呼吸道症状为打喷嚏、瘙痒、鼻塞、鼻漏、眼睛发痒或流泪。③过敏性哮喘。介质在呼吸道的释放会引起支气管收缩，黏液生成和气道炎症，从而导致胸闷、呼吸急促和喘息。④过敏反应。介质在全身释放导致多器官系统出现症状，称为过敏反应。除上述症状外，胃肠道系统还会出现恶心、腹部绞痛、腹胀和腹泻。系统性血管舒张和通透性增加可导致明显的低血压，称为过敏性休克，是过敏性死亡的两种最常见原因之一，另一个是喉咙肿胀和窒息。
过敏反应可发生为即时反应、晚期反应或慢性过敏性炎症。暴露于过敏原后数秒至数分钟内发生为急性期反应。肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的某些介体引起嗜酸性粒细胞和中性粒细胞趋化性，这些细胞和其他细胞（如单核细胞、T细胞）会引起晚期反应，在抗原暴露后数小时及急性期反应的体征或症状消失后发生。晚期反应的体征和症状包括皮肤发红和肿胀、鼻涕、气道狭窄、打喷嚏、咳嗽和喘息，可能持续几个小时，通常会在24～72小时内消失。连续或反复接触变应原（如猫过敏的养猫者）会导致慢性过敏性炎症，炎症部位的组织含有嗜酸性粒细胞和Th2细胞，嗜酸性粒细胞可以释放生物活性介质（如碱性蛋白质），加剧炎症反应，引起组织损伤，导致组织结构和功能改变。此外，反复的变应原刺激可能导致抗原特异性IgE水平升高，IL-4和IL-13释放增加，从而增加Th2细胞/IgE介导的反应。
（二）Ⅱ型超敏反应性疾病
Ⅱ型超敏反应是由IgG和IgM类抗体与靶细胞表面抗原结合后，通过激活补体、ADCC效应或调理吞噬作用所致的以细胞溶解和组织损伤为主的病理性免疫反应，因此也称溶细胞型或细胞毒型超敏反应。这些自身抗体可以与靶抗原结合或以游离形式存在于血液循环中，能与自身抗原或与自身抗原有交叉反应的外来抗原特异性结合。抗体、补体、巨噬细胞和NK细胞均参与反应，靶细胞主要是血细胞和机体的组织细胞。参与Ⅱ型超敏反应的抗原、抗体及组织损伤机制如下。
1.抗原 Ⅱ型超敏反应中的靶细胞主要是血液细胞，如白细胞、红细胞和血小板均可成为反应的攻击目标。肺基底膜和肾小球毛细血管基底膜由于特殊的解剖学结构也是常见的损伤部位。
2.机体产生自身抗体 产生自身抗体的可能原因：①同种异型抗原的输入。同种异体间血型不符的输血反应及母胎之间Rh或ABO血型不符所致的新生儿溶血病。②感染。病毒感染导致自身细胞或组织抗原改变，使机体产生对其免疫应答；有些病原微生物与自身组织细胞有共同抗原，如链球菌与心内膜及肾小球毛细血管基底膜具有共同抗原，因此抗链球菌的抗体也能与心内膜、肾小球基底膜中的共同抗原结合并引起损伤。③药物。多数药物为半抗原，但可以和组织细胞结合成为完全抗原被机体免疫系统识别，造成组织细胞损伤。④免疫耐受被破坏。因物理、化学、生物、外伤等使机体隐蔽抗原暴露，免疫耐受机制被破坏，从而产生自身抗体。
3.抗体介导Ⅱ型超敏反应 主要是针对自身细胞或组织抗原IgG和IgM类抗体。IgM为五聚体，能最有效地结合抗原、激活补体和介导吞噬作用；IgG的CH2和IgM的CH4功能区均有与C1q结合的位点，可激活补体。
4.抗体引起Ⅱ型超敏反应的主要机制 ①补体介导的细胞溶解。IgG和IgM类自身抗体与靶细胞的抗原特异性结合后，激活补体的经典途径，形成膜攻击复合物直接引起靶细胞溶解死亡。②炎症细胞的募集和活化。在抗体应答的局部活化补体产生的过敏毒素C3a和C5a，后者对中性粒细胞和单核-巨噬细胞产生趋化作用使其在反应局部聚集，产生水解酶和细胞因子等而引起细胞或组织损伤。③调理吞噬作用。吞噬细胞表面表达IgG Fc受体，IgG抗体与靶细胞结合后通过Fc受体介导吞噬细胞对靶细胞的吞噬。如自身免疫性溶血性贫血时机体产生了抗自身红细胞抗体，和自身红细胞结合后被肝脾中的巨噬细胞吞噬而引起贫血。④依赖抗体的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。NK细胞、单核细胞和中性粒细胞表面有IgG Fc特异性受体，能与IgG的CH2和CH3功能区结合，介导ADCC活性。单核细胞和IFN-γ活化的中性粒细胞可通过FcγRⅠ和FcγRⅡ杀伤抗体结合的肿瘤细胞；而NK细胞则通过FcγRⅢ杀伤靶细胞。⑤刺激型超敏反应。患者体内产生抗甲状腺刺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）受体的IgG抗体，亦称为长效甲状腺刺激素，可与甲状腺细胞表面的TSH受体结合，刺激甲状腺素分泌，因其半衰期远超过TSH，可刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素，导致甲状腺功能亢进。
（三）Ⅲ型过敏反应性疾病
Ⅲ型超敏反应也称免疫复合物型超敏反应，是由IgG和IgM类抗体与游离的可溶性抗原特异性结合形成免疫复合物（immune complex，IC），若IC不能及时被清除，即可在局部沉积，通过激活补体系统，产生过敏毒素和吸引中性粒细胞和巨噬细胞在局部浸润，产生细胞因子；使血小板聚合，释放出血管活性胺或形成血栓；引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为特征的炎症性反应和组织损伤。IC的沉积受以下影响。
1.抗原持续存在和机体清除免疫复合物的能力 抗原持续存在这是IC形成的先决条件，常见于：①持续感染时，微生物繁殖，血清中出现大量的抗原，为IC形成提供条件。②体内自身成分改变，如类风湿性关节炎患者体内出现变性的IgG，可刺激机体产生IgG抗体（类风湿因子），与变性的IgG结合形成IC。③进入体内的半抗原能与体内的组织蛋白结合成完全抗原，刺激机体产生相应抗体。机体的吞噬细胞功能缺陷、C2或C4先天性缺陷、补体经典途径所产生的C3b不足、补体介导的调理吞噬作用缺失等，均可导致IC在血流中不易被清除。
2.IC的特性 ①抗原与抗体比例影响IC的大小：抗原与抗体比例合适时，形成大分子的IC，易被吞噬细胞吞噬清除；抗原（抗体）过剩形成小分子的IC，能够被肾小球滤过；只有抗原与抗体在一定比例形成中等大小（分子量约为1000kDa）的复合物时，不易被吞噬和滤过，可随血液循环沉积于不同组织部位。②IC的理化特点（荷电性、亲和力、结合价等）影响IC的形成和沉积。如带正电荷的抗原形成的IC（如DNA-抗DNA复合物）容易与带负电的血管、肾小球基底膜结合形成持久性的组织损伤。
3.组织学结构和血流动力学因素 IC易沉积于血流缓慢的血管分叉处、血流量大易产生涡流处、血流静水压力较高处、毛细血管内皮间隙增大且通透性增加处、血管内皮细胞表达特异受体（C3bR或FcγR）的部位。
（四）Ⅳ型过敏反应性疾病
Ⅳ型过敏反应也称迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity，DTH），是由致敏T细胞再次接触相同抗原引起的，以单个核细胞（单核细胞、淋巴细胞）浸润为主的炎症反应。通常在接触抗原12～24小时后出现，48～72小时达高峰，由单核-巨噬细胞和T淋巴细胞（Th1、Th17和CTL亚群）参与的炎症反应，经典的Ⅳ型超敏反应属细胞免疫应答。细胞免疫缺陷者不发生Ⅳ型超敏反应。
DTH的抗原主要包括胞内寄生菌（如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌）、病毒、寄生虫、细胞抗原（如肿瘤细胞、移植细胞）、某些小分子化合物或金属离子与自身蛋白结合形成的抗原等。这些抗原物质经过APC摄取、加工、处理并形成抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ类分子复合物，提呈给特异性T细胞识别，使之活化、增殖，产生特异性淋巴细胞，机体形成致敏状态。
引起迟发型超敏反应主要涉及T细胞和巨噬细胞。CTL特异性识别靶细胞表面抗原活化，释放穿孔素和颗粒酶等诱导靶细胞凋亡；通过其表面的FasL与靶细胞表面的Fas结合，导致靶细胞凋亡；同时可释放INF-γ和TNF-α等细胞因子。抗原特异性激活的Th1细胞释放多种细胞因子如INF-γ、TNF-α、TNF-β和趋化因子MCP-1等。TNF-α和TNF-β使局部血管内皮细胞黏附分子表达增加，MCP-1可趋化单个核细胞，促进巨噬细胞和淋巴细胞到达抗原部位聚集，引起组织损伤；INF-γ和TNF-α可促进巨噬细胞活化，进一步释放促炎细胞因子（如IL-1、IL-6）加重炎症反应。抗原激活的Th17细胞产生IL-17募集单个核细胞和中性粒细胞到达抗原部位参与炎症反应和组织损伤。巨噬细胞是参与DTH的重要效应细胞，其介导炎症反应的主要机制为：直接杀伤、清除病原体并释放溶酶体酶导致近旁组织变性坏死；分泌IL-12，促进Th0向Th1分化；高表达B7分子和MHCⅡ分子，增强抗原提呈功能。
二、自身免疫性疾病
免疫自稳是指机体的免疫系统对自身成分形成免疫耐受状态。自身免疫性疾病是因免疫自稳的打破而引起的疾病状态。在淋巴细胞发育成熟的过程中，针对自身抗原的T、B淋巴细胞可发生克隆清除或失活，形成免疫自身稳定，但在体内仍存在少量的自身反应性T、B淋巴细胞克隆。在某些情况下，这些自身反应性T、B淋巴细胞可攻击自身的细胞或分子，产生自身免疫（autoimmunity）反应，持续迁延的自身免疫反应会引发自身免疫性疾病。
（一）自身抗体导致组织损伤（Ⅱ型超敏反应）
1.细胞表面或细胞外基质抗原的自身抗体引起的组织损伤 自身抗体与靶细胞表面或细胞外基质抗原结合，通过激活补体、促进吞噬（调理作用）、ADCC效应和局部炎症介质释放等机制，引起肥大细胞活化、血管平滑肌扩张、血小板聚集和凝血途径激活等，导致组织细胞损伤。如自身免疫性血细胞减少症、药物引起的溶血性贫血等疾病中，自身抗体与血细胞表面的抗原结合激活补体系统，导致血细胞溶解，同时血细胞由于结合了抗体和补体C3b等片段，经过肝、脾和肺时，由FcR和补体受体介导的调理吞噬作用，促进巨噬细胞吞噬和清除自身血细胞。
2.细胞表面受体的自身抗体介导的功能障碍 ①激动型受体的自身抗体。此类抗体和受体结合，对受体起到激动作用，从而引发自身免疫性疾病。如毒性弥漫性甲状腺肿（Grave's disease）是由血清中存在促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）的IgG抗体引起的自身免疫性疾病。当TSHR抗体（IgG）和TSHR结合后，可持续刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素，使患者出现甲状腺功能亢进（hyperthyroidism）。这种TSHR自身抗体也被称为长效甲状腺刺激素。②阻断型受体的自身抗体。有些自身抗体可阻断细胞受体的功能引发自身免疫性疾病，如重症肌无力。重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）的自身抗体引起以骨骼肌进行性无力为特征的自身免疫性疾病。患者体内的AChR的自身抗体与乙酰胆碱受体结合，使之内化并降解致使肌肉细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性进行性降低，阻碍了神经信号向肌肉细胞的传递。
（二）自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤（Ⅲ型超敏反应）
自身抗体和相应抗原结合形成的IC可引起的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis，SLE），患者体内存在大量针对DNA和组蛋白、红细胞、血小板、白细胞等的自身抗体，这些自身抗体和抗原形成的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、脑等部位的小血管壁，激活补体，造成多器官和组织损伤。损伤的细胞释放的核抗原又刺激机体产生更多的自身抗体，形成更多的免疫复合物，进一步加重病理损伤。患者可表现多器官、多系统的病变，严重者则会危及的生命。
（三）自身反应性T淋巴细胞介导的组织损伤（Ⅳ型超敏反应）
体内存在的针对自身抗原的自身反应性T淋巴细胞在一定条件下可引发自身免疫性疾病，效应机制属Ⅳ型超敏反应。如胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）患者体内存在的自身反应性T淋巴细胞可持续杀伤胰岛中的β细胞，致使胰岛素的分泌严重不足。多发性硬化的患者体内的自身反应性T淋巴细胞可浸润脑组织，引起典型的炎性损害。
（四）固有免疫细胞过度激活介导的组织损伤
一些自身免疫性疾病如SLE和银屑病的发生与固有免疫的过度激活密切相关。SLE患者血液循环中存在着高水平的IFN-α，其水平和患者抗DNA抗体的产生、补体激活、IL-10的产生相关，也与疾病的进展和活动性相关。SLE患者血清中的DNA和抗DNA IgG组成的免疫复合物可刺激浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells，pDC）产生IFN-α。pDC来源的IFN-α可激活自身反应性B细胞，促进其分化成产生自身抗体的浆细胞，浆细胞产生的抗自身DNA或RNA抗体又会形成更多免疫复合物。这些复合物可沉积在机体的各器官引发SLE的病变，也可刺激pDC产生更多的IFN-α，使机体进入SLE发病的恶性循环。固有免疫反应也可促进银屑病（psoriasis）的发生，研究表明皮肤移植物中pDC产生的IFN-α参与了银屑病的发生和发展。
三、免疫缺陷病
免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD）是由遗传因素或其他原因造成的免疫系统先天发育障碍或后天损伤而致的一组综合征。患者可出现免疫细胞发育、分化、成熟、增殖、调节和代谢异常，并导致机体免疫功能障碍，临床表现为易反复感染、自身免疫性疾病和某些肿瘤发生率增高（见第八章免疫缺陷病）。
（杨琬芳）