第四节　杀鼠剂的主要类型及作用机理

一、杀鼠剂的主要类型

我国常用的杀鼠剂按其作用快慢可分为两类：急性杀鼠剂与慢性杀鼠剂。

（一）急性（速效）杀鼠剂

急性杀鼠剂是指毒杀作用快速，潜伏期短，仅1～2天甚至几小时，即可引起中毒死亡的药剂。大面积使用时，只需一次投药，鼠取食一次后即可致死。毒饵用量较少使用方便，容易见效。但对人畜毒性较大，使用不安全。

主要品种：磷化锌（zinc phosphide）等。

（二）慢性（缓效）杀鼠剂

主要是抗凝血杀鼠剂。此类杀鼠剂毒性作用缓慢，潜伏期长，一般2～3天后才引起鼠类中毒，对人畜毒性较小，使用比较安全。

主要品种：敌鼠（diphacinone）、氯鼠酮（chlorophacinone）、双甲苯敌鼠（bitolylacinone）、溴鼠灵（brodifacoum）、氟鼠酮（flocoumafen）、溴敌隆（bromadiolone）。

二、杀鼠剂的作用机理与环境毒性

（一）急性杀鼠剂作用机理

1.作用于中枢神经系统

急性（速效）杀鼠剂作用机理主要是神经传导抑制和神经损伤，代表化合物是毒鼠强，化学名称四亚甲基二砜四胺，为剧毒急性杀鼠剂，人的致死量为5～12mg，具有强烈的致惊厥作用，主要具有拮抗γ-氨基丁酸（GABA）的作用，已禁止使用。

2.呼吸抑制剂

呼吸抑制剂如有机氟类的氟乙酰胺和氟乙酸钠。进入机体内，代谢脱氨形成氟乙酸，氟乙酸与辅酶A形成氟乙酰辅酶A，继而形成氟柠檬酸，使三羧酸循环中断，影响机体氧化磷酸化过程。氟乙酰胺人口服致死量为0.1～0.5g，已被禁用。另外还有其他很多的神经性杀鼠剂，如高毒的毒鼠碱，人口服致死量仅为0.25～0.5g，能使脊髓兴奋，大剂量使用兴奋可延至脑中枢，引起强直性惊厥和延髓麻痹；鼠立死（crimidine）为维生素B6的拮抗剂，干扰γ-氨基丁酸的氨基转移和脱羧反应，引起抽搐和惊厥，人口服最小致死量为5mg。

（二）抗凝血杀鼠剂作用机理

1.血液凝固的基本过程

血管壁受到损伤，血液流出血管以后，血液由液体状态（溶胶态）转变为固体状态（凝胶态），这种现象叫血液凝固。血液凝固之所以发生，是由于血浆中的可溶性纤维蛋白原变为不可溶性的细丝状纤维蛋白，纵横交错把血细胞网罗于其中形成血块。血液凝固是有一系列重要的凝血因子参加的复杂的连锁化学反应，其基本过程可分为以下三个阶段：

（1）凝血活酶激活阶段　凝血活酶的活化，可由两个系统分别完成。第一是血液凝血系统（内凝血系统），由于血小板破裂后释放血小板因子Ⅲ，在Ca2+的参与下与血浆中一系列凝血因子相互作用，形成活性凝血活酶；第二是组织凝血系统（外凝血系统），在组织损伤后，组织内凝血活素进入血液，在血液中凝血因子和Ca2+的参与下，生成活性凝血活酶。

（2）凝血酶生成阶段　活性凝血活酶在钙离子的参与下，作用于血浆中的凝血酶原，使之转变为凝血酶。

（3）纤维蛋白生成阶段　分两步完成，第一步为酶作用阶段，即凝血酶作用于血浆内的纤维蛋白原，使之分解为纤维蛋白单体和纤维蛋白肽类；第二步为理化作用阶段，即聚合反应阶段，纤维蛋白单体分子由于负电荷减少，失去电子平衡，而聚合成可溶性纤维蛋白多聚体，再在凝血酶和血浆中凝血因子的作用下，转变为不可溶性的网状的纤维蛋白，能把所有的血细胞网罗一起而形成血凝块。

血液凝固是高等动物生理上止血机构的重要组成部分，正常血液在心血管中循环不止，当血管损伤后，血液与创伤组织接触时，血液即迅速凝固，血凝块封闭伤口，阻止继续出血，血液的这种凝固的性质对机体具有保护作用。

血液凝固是由许多凝血因子参与的连锁生化反应，其结果是溶胶状态的纤维蛋白原转化为凝胶状态的纤维蛋白。纤维蛋白真正起到凝血作用。在各种凝血因子中，除凝血因子Ⅳ为钙离子外，其他的都是蛋白质，这些蛋白质大部分是在肝细胞内合成的。

纤维蛋白形成的过程：

凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅷ和凝血酶原（凝血因子Ⅱ）的合成必须有维生素K的参与。目前知道，正常的凝血酶原的氨基酸末端部位含有10个γ-羧基谷氨基酸残基，这些γ-羧基谷氨基酸残基具有强烈的结合钙的能力，钙离子能将凝血酶原直接凝于磷脂胶粒表面，而在缺乏维生素K的血液中，出现一种所谓的“异常凝血酶原”，这种异常凝血酶原不含γ-羧基谷氨基酸残基，取而代之的是谷氨基酸残基，而这种异常凝血酶原不能与钙结合，故无凝血活性。其他的凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅶ也需γ-羧基谷氨酸。因此，维生素K的作用是在肝细胞内参与谷氨酸的γ-羧基化作用。

生化研究表明谷氨酸的羧化作用是在细胞内的粗糙内质网上进行的，由依赖维生素K的羧化酶催化完成。在这个反应中，还需要还原型的维生素K、氢醌、分子氧、二氧化碳和肽键上的谷酰底物的参与。在这个羧化反应中，维生素K经历了维生素K-2，3环氧化物、维生素K羟醌化合物的转变，通过维生素环氧化酶的催化维生素K转化为维生素K-2，3环氧化物，这个环氧化物是失活的。而且这个反应是与羧化作用偶联的。凝血因子的不断合成需要从失活的环氧化物中再生维生素K羟醌化合物。这个再生反应需要二步反应完成，第一，环氧化物通过维生素K环氧化物还原酶催化形成醌的形式；第二，通过两个酶系完成还原作用，即维生素K还原酶或微粒体吡啶核苷酸（辅酶Ⅰ）相连的脱氢酶。

通常情况下，维生素K还原酶具有环氧化物还原酶的性质，有可能环氧化物的还原与醌还原反应在相同的酶位点。已有试验表明，在两种酶活性位点上存在还原的二硫键，因为两个底物中一个将保护酶免遭乙基马来酰亚胺对—SH的修饰作用。

2.作用机理

早期研究发现，给动物饲喂香豆素和茚二酮，在动物体内可测得维生素环氧化物高于维生素K，随后证实，这些抗凝血化合物能抑制微粒体环氧化物还原酶。采用杀鼠灵的抗性鼠研究香豆素的作用机理，从抗性和敏感的鼠肝中分离出微粒体维生素K依赖的羧化酶、维生素K环氧化物酶、维生素K环氧化物还原酶和胞质DT-硫辛酰胺脱氢酶。离体条件下测定杀鼠灵和鼠得克对这些酶的影响，发现环氧化物还原酶对香豆素类化合物最敏感，抑制作用最强，比较对杀鼠灵抗性鼠与敏感鼠酶的抑制活性，发现仅这种环氧化物还原酶表现出抗性鼠提取酶对杀鼠灵与鼠得克的不同敏感性。通过比较杀鼠灵对环氧化物还原酶和醌还原酶的影响表明，醌还原酶也对香豆素类抗凝血剂敏感，而且测得引起对这个酶50%抑制率的抑制剂量，抗性鼠提取酶要比敏感品种的酶高3～4倍。

通过一系列的生化试验表明，香豆素和茚二酮抗凝血剂的作用机理包括对维生素K环氧化物还原酶和DTT依赖的醌还原酶的抑制作用。这样香豆素化合物切断维生素K的再生利用，从而抑制了与之相连的羧化反应，使肝微粒体的前体蛋白不能转化为具有生物活性的凝血酶原和其他的凝血因子，干扰血液凝固作用，加上抗凝血剂还易损伤毛细血管，使毛细血管壁通透性发生改变，中毒的鼠不断出血，却又不能凝固，结果死于大出血。

前面提及的2-氯维生素K抗凝血剂，该化合物抗凝血机理是抑制环氧化酶。离体测定表明，3μmol/L 2-氯维生素K能抑制75%的环氧化酶活性，同时2-氯维生素K还能抑制依赖维生素K的羧化作用，事实上，羧化和环氧化是紧密偶联的，而且两个作用是相同酶所催化的。

关于香豆素抗凝血的分子机理，现有两种假说，一是由Preush提出的，根据4-羟基香豆素与推测的酶结合的羟基维生素K的中间体的结构相似，认为这些化合物作为一种过渡态而起作用。二是由Silverman提出的，以Preush的假说为依据，4-羟基香豆素可作为这种酶的自杀性抑制剂。也有可能香豆素作用位点不是在活性位点，在这种情况下，结构的相似性可能是一致的。