一

第一个故事的主题，是一种恶性癌症——鼻咽癌。

说起鼻咽癌，这几乎可以说是一种中国特有的癌症。全世界80%的患者出现在中国，而其中又有超过一半出现在广东省。所以在英语世界里，鼻咽癌甚至还获得了一个很不光彩的响亮外号——Cantonese Cancer（广东癌）。

至于这种疾病为什么特别垂青广东地区，医学界一直有各种猜想。有人觉得，这种疾病可能和广东人的生活习惯，比如喜欢吃咸鱼、咸肉有关。也有人猜测，这种疾病可能和当地土壤中镍元素含量太高有关。在过去10多年里，中国科学家们还先后发现了几个会增大鼻咽癌风险的基因变异，说明这种疾病的发作可能也有遗传因素。

但是归根结底，所有这些已知因素的影响其实都比较微小，可以说是癣疥之疾，但肯定谈不上是心腹大患。

打个极端的比方，即便一个人携带已知的所有鼻咽癌风险基因、特别爱吃咸鱼咸肉，而且还世代居住在广东地区，他患鼻咽癌的风险也就只比普通人高了几倍。但实际上，广东本地居民患鼻咽癌的概率是全世界其他地区的20倍！

这也就意味着，真实世界当中，特别是在广东本地居民的身上，一定有某种还不为人知的风险因素，让鼻咽癌特别容易伤害到广东人。

2019年6月17日，一群来自中国和新加坡的科学家，在《自然·遗传学》杂志上发表了一篇论文。他们从中国广东地区的人群当中，发现了两种特殊的病毒。人们只要被这两种病毒感染，患上鼻咽癌的风险就会提高十几倍。

迄今为止，这是人类发现的关于鼻咽癌最强的、最危险的致病因素。这很可能会帮助我们更好地预防鼻咽癌的发生，更加对症下药地治疗鼻咽癌。

这项最新的研究，就发现了这个隐秘的风险因素——两种特殊的EB病毒。

EB病毒全称叫作Epstein-Barr病毒，是一类通过唾液传播，在人类世界里广泛存在的疱疹病毒。在1964年，几位英国科学家首次从人类的某种肿瘤细胞当中提取和命名了这种病毒。换句话说，从这种病毒被发现开始，就和癌症有着千丝万缕的联系了。也确实早就有人猜测，感染EB病毒和鼻咽癌发病相关。

这么听起来，好像在EB病毒和鼻咽癌之间建立关系，并不是什么了不得的大事？

但是问题在于，EB病毒的传播是极其容易和广泛的。就在咱们中国，就有90%的人感染了或者曾经感染过EB病毒。但问题吊诡的地方就在这里，对绝大多数人而言，感染EB病毒根本不是什么大不了的事情，很多时候根本察觉不到，最多也就是发热、咽痛、流鼻涕，几天就好了，更不要说患鼻咽癌了。这就让人很难相信EB病毒和鼻咽癌有关。

这就像癌症患者，固然每天都在吃米饭面条，但是我们凭直觉就知道米饭面条大概率不是致癌因素——因为还有更多没患癌症的人也每天都在吃一样的米饭和面条嘛！

我们这里讨论的这项全新的研究，正是从这种符合常识的直觉中，发掘出了反直觉的全新知识。

中国科学家们从另一项研究中得到了提示。那就是宫颈癌和HPV病毒（人类乳头瘤病毒，Human Papillomavirus）之间的关系。

宫颈癌是一种女性常见的癌症，全世界每年都会有超过50万人患上宫颈癌。和大多数癌症不同，宫颈癌是一种由病毒感染引起的疾病。有超过99%的宫颈癌病例，是由HPV病毒感染引起的。这也是为什么世界各国近年来在积极推广HPV病毒疫苗的原因——只要阻止了HPV病毒感染，就能在很大程度上预防宫颈癌。

在很久之前人们就知道，HPV有超过100种不同的类型，但是并不是每种HPV类型都能引起宫颈癌，其中最危险的是16型和18型两种亚型，这两种高危病毒引发了超过70%的癌症病例，对中国人群而言这个数字可能超过90%。这也是为什么虽然HPV疫苗已经开发出了2价、4价和9价三种，覆盖的病毒类型越来越多，但是实际上最便宜的、针对16型和18型病毒的2价疫苗就已经足够好了。

宫颈癌和HPV病毒的研究提示了一件事：都是HPV病毒，但是病毒和病毒之间细微的差别，很可能会大大影响它们致癌的效果。那么，鼻咽癌和EB病毒之间的关系有没有可能也是如此呢？

为了研究这个问题，科学家们找到两百多位广东居民，从他们的鼻腔里，收集了他们携带的EB病毒。请注意，这些人当然有鼻咽癌患者，也有健康人——但是他们都是EB病毒携带者。

然后，科学家们对提取出来的这几百份EB病毒进行了基因组测序。在对EB病毒的基因序列加以比较之后，科学家们发现，虽然这些人都感染了EB病毒，但是病毒和病毒之间存在大量的微小差别，大概有八千多种不同的病毒类型。

而更重要的是，鼻咽癌患者感染的EB病毒，和健康人感染的EB病毒，看起来存在系统性的差别。果然，和HPV病毒一样，EB病毒其实是个大家族，健康人和鼻咽癌患者感染的有所不同。

根据这些信息，科学家们找到了EB病毒家族中的两个高危成员。和其他EB病毒相比，这两个高危病毒类型的基因组序列仅有区区几个碱基的差别。但是，这点微小的差别，就让它们具备了超强的致癌能力。一个人如果被这两种高危病毒感染，患上鼻咽癌的概率要提高十几倍。反过来说，在咱们中国的华南地区，这两种高危EB病毒的传播，贡献了超过八成的鼻咽癌病例！这是迄今为止人类找到的鼻咽癌最强致癌因素。

那问题又来了，为什么偏偏是中国人、广东人特别遭罪呢？

通过分析上百份EB病毒的样本，科学家们也提出了可信的解释。这两种高危病毒，很可能就是在中国南方进化出现，然后广泛散播的。在世界其他地区，包括中国北方，这两种高危病毒类型出现的概率都要低得多。

当然，关于这项研究，我们还有更多的问题值得继续追问。最关键的问题在于，想要证明这两种高危EB病毒真的是广东癌最重要的幕后黑手，科学家们还有一个重要的理论障碍没有突破。

这就是微生物学中如雷贯耳的科赫法则。19世纪，伟大的德国生物学家罗伯特·科赫（Robert Koch）在寻找人类肺结核的时候提出，想要真正证明一种微生物（比如结核分枝杆菌）能够导致一种特定的人类疾病（比如肺结核），需要四个方面的证据：

1．患者体内能找到这种微生物，而健康人体内没有；

2．这种微生物能够被分离出来、在体外培养；

3．培养出来的微生物能够让健康人患病；

4．因此而患病的人，体内还能继续找到这种微生物。

在过去的一百多年里，科赫法则虽然经常被各种例外情况所冲击，但是作为微生物学领域的金科玉律，它仍旧指导人类科学家发现了无数疾病的原因——霍乱、伤寒、鼠疫、炭疽病都是如此。实际上就连十几年前震动中国的SARS，科学家们仍然是根据科赫法则寻找致病微生物的。

所以，想要真的证明高危EB病毒是鼻咽癌的元凶，还有一些研究是必须要完成的，还有一些疑问是必须要回答的。

比如，科学家们固然在许多鼻咽癌患者体内找到了这种病毒，但并不是每一个鼻咽癌患者体内都有高危EB病毒，同时也有不少健康人携带这种病毒。这就已经违反了科赫法则的第一条，说明单单是高危EB病毒是无法导致疾病的。这本身是一件可以接受的事实，因为在科赫之后，人们也经常发现某种微生物虽然重要，但是单单它自己还不足以引发疾病。但是既然如此，科学家们就需要解释，在每一个患者体内，高危EB病毒和癌症发病到底是一种什么关系？会不会是患者自身的某些特殊条件，结合高危EB病毒，才最终催生了癌症？

还有，想要满足科赫法则的第3～4条，科学家们需要证明高危EB病毒真的可以大大提高鼻咽癌的发作，而患者体内还能继续找到高危EB病毒——我们当然没法在人体做这样的残酷实验，但是我们可以在老鼠和猴子这样的实验动物身上验证。这些研究对于我们真正确认高危EB病毒的作用也是至关重要的。

再比如说，这两种高危的病毒类型为什么会如此危险？区区几个碱基的差异是怎么导致这一切的？这种高危病毒出现在中国南方，这件事完全是个偶然，还是说和华南地区的环境和生活习惯也有关系？还有，既然我们已知鼻咽癌也有遗传因素的贡献，那么鼻咽癌高危基因和鼻咽癌高危病毒之间是不是也会存在某种微妙的联系？这些问题都值得继续追问。

研究需要持续推进，但与此同时，因为这项研究的重要性，在不久的将来，它一定会快速进入临床应用。一项可能的应用是，开发出专门检测这两种高危EB病毒的仪器，在人群当中大规模、低成本地做基因检测，看看谁会被感染，谁需要特别关注自己的鼻咽健康。如果针对这两种高危型的EB病毒开发疫苗，是不是可以有效降低鼻咽癌的发病率，让鼻咽癌不再是“广东癌”？这背后的产业空间和医学价值，可以说大得难以想象。

顺着这个话题，我还想讨论一下中国的生物医学研究。

在我看来，中国的生物医学研究，固然要瞄准那些和全人类命运息息相关的重要问题，但同时也需要特别关注那些中国人群特有的疾病和健康问题。

原因是很简单的，对于某种中国人高发，甚至中国人特有的疾病，如果中国科学家不研究，那很可能就没有人会去好好研究了——国外的科学家们可能根本没有兴趣，就算有，他们可能也会受研究经费和研究样本的限制，没办法高效率地工作。把这些疾病研究透彻，是中国科学家义不容辞的社会责任。这样的疾病我们可以想到很多：乙型肝炎、很容易通过淡水鱼传染的华支睾吸虫、21世纪初震动中华的SARS感染，都是这样的中国高发疾病。当然，还有这里我们讨论的鼻咽癌。而理解和攻克鼻咽癌，也确实被许多中国科学家作为奋斗的目标。

2002年和2010年，中国科学家和新加坡科学家合作，利用大规模人群数据，先后找到了好几个和鼻咽癌风险有关的基因变异。

2017年，香港中文大学的卢煜明教授——无创产前诊断的奠基人——开发了一套鼻咽癌无创诊断的新方法，在2万多人中成功发现了34位鼻咽癌患者，其中一半都是还没有出现症状的早期患者。就在我们讨论的这项重要研究的同时，中山大学的科学家们还为我们带来了另一项鼻咽癌重磅研究。马骏教授主持的一项临床试验证明，在标准的放化疗治疗方案之前，用两种化疗药物（吉西他滨和顺铂）提前进行诱导化疗，能够显著提高晚期鼻咽癌患者的生存率。这当然是中国科学家对全世界鼻咽癌患者的重大贡献。实际上，马骏教授的团队已经屡次引导了全世界鼻咽癌治疗的临床方案升级。

这是我要讲的第一个故事。一种中国高发的疾病，从背后的生物学，到临床的诊断和治疗，都在迎来全新的变化。而这些变化当中，有中国科学家的身影。这样的故事，我们当然希望越多越好。