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第四节 单基因病遗传咨询
108.为什么单基因病又称孟德尔遗传性疾病
答：孟德尔遗传性疾病是指按照孟德尔方式传递的疾病，单基因病是指那些由于单个基因的突变而引起的遗传性疾病。由于单基因病的发生基本上受一对等位基因的控制，其遗传方式符合孟德尔定律，故单基因病又称孟德尔遗传性疾病。孟德尔遗传定律的分离定律从本质上阐明了遗传变异的机制，证明基因在体内是独立存在的，可以利用孟德尔的分离定律对单基因病的基因型、遗传方式和临床诊断作出科学的推断，估算患者家族中子女的再发概率和风险，而孟德尔的自由组合定律则可以分析两种和两种以上单基因遗传性疾病在家系中的传递规律，进行患病风险评估。
109.为什么单基因病有5种遗传方式
答：致病基因位于染色体上，染色体分为常染色体与性染色体，基因又有显性和隐性之分，故而可以将单基因遗传性疾病分为常染色体遗传和性连锁遗传两大类，两者各自再进一步分为显性遗传和隐性遗传两种，因此单基因病有5种遗传方式，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传、Y连锁遗传，其中X连锁显性遗传和Y连锁遗传性疾病非常少见。
110.什么是常染色体隐性遗传性疾病
答：致病基因位于1～22号常染色体上，其遗传方式是隐性的，即杂合时（Aa）正常的显性基因（A）能掩盖隐性致病基因（a）的作用，故临床表型正常，但可将致病基因（a）向后代传递，因此称为携带者（carrier）；仅当致病基因为纯合子（aa）时才发病，所以称为常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传性疾病，如：β地中海贫血、苯丙酮尿症、白化病、泰-萨克斯病等。
111.什么是常染色体隐性遗传的特点
答：常染色体隐性遗传的特点主要有：①患者双亲一般无相应疾病症状而是致病基因携带者；②患者同胞中1/4将患病，男女患病机会均等，但在小家庭中由于子女数目少，所以往往看不到这种发病比例，所看到的发病比例往往偏高；③患者子女一般并不发病，所以看不到连续传递现象；④由于近亲双方同时携带同一种致病基因的概率高，其子女是隐性基因纯合子的概率比正常人群明显增高，因此在近亲婚配的情况下，子女发病风险增高；近亲结婚家族中出现的疾病通常是极其罕见的隐性遗传性疾病。
112.什么是常染色体显性遗传性疾病
答：致病基因位于1～22号常染色体上，其遗传方式是显性的，即基因为杂合（Aa）时即可发病，这种遗传方式称为常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传，以AD方式遗传的疾病称为常染色体显性遗传性疾病。已知人类单基因遗传性疾病中，50%以上属于常染色体显性遗传性疾病，如：家族性高胆红素血症、马方综合征、软骨发育不全、成骨不全、结节性硬化症、家族性结肠息肉病、成人型多囊肾病等。
113.什么是常染色体显性遗传的特点
答：常染色体显性遗传的特点主要有：①患者双亲中一方患病，致病基因是由患者亲代遗传所致。如果双亲都未患病，这可能是新生（de Novo）突变所致；②患者同胞中1/2将会发病，而且男女患病概率均等；③患者子代中有1/2将会患病，或者说患者婚后每生育一次，后代有1/2患病风险；④在同一家系中连续几代都有发病患者，即连续传递。
114.什么是X连锁隐性遗传性疾病
答：致病基因位于X染色体上，其遗传方式是隐性的，杂合（XAXa）时不发病，纯合子（XaXa）才发病，这种遗传方式称为X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance，XR），以XR方式遗传的疾病称为X连锁隐性遗传性疾病。X连锁隐性遗传性疾病有以下特点：①男性的发病率远远高于女性；②女性杂合子通常不发病，但由于受X染色体失活的影响，部分女性杂合子可表现出不同程度的表型；③男性患者的致病基因只有通过女儿往下代传递，致病基因携带者女性生育的男孩患病概率为1/2；④不存在 “父-子”致病基因传递现象；⑤系谱中患者是不连续地在几代中出现。目前所知的X连锁隐性遗传病有红绿色盲、进行性肌营养不良、血友病、鱼鳞病、睾丸女性化等。
115.为什么X连锁隐性遗传性疾病男性发病率较女性高
答：X连锁隐性遗传（XR）是指致病基因位于X染色体上，杂合时并不发病，只有纯合时才有临床表型。在XR中，男性只有一条X染色体，Y染色体上无等位基因，因此只要唯一的一条X染色体上带有一个隐性致病基因，即可导致疾病，而女性有两条X染色体，需要致病突变的纯合子才会发病。因此，X连锁隐性遗传性疾病的男性患者较女性患者多。
116.为什么X连锁隐性遗传性疾病中女性携带者也可患病
答：Lyon假说认为，女性的两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活其中一条，XR女性携带者为X连锁的杂合子，通常半数细胞带有突变的基因的那条X染色体失活，细胞是正常的，另外半数细胞中带有正常基因的那条X染色体失活，细胞将为突变型。但当存在X染色体失活偏倚的情况下，可出现大部分细胞中带有正常基因的那条X染色体失活，而带有隐性致病基因的那条X染色体恰好有活性，从而导致女性也表现出患病症状，但往往症状较轻。曾有报道，偶见X连锁隐性遗传的血友病或Duchenne肌营养不良男性患者的杂合子母亲也出现受累的症状。
117.什么是X连锁显性遗传性疾病
答：致病基因位于X染色体上，其遗传方式是显性的，杂合（XAXa）时即发病，这种遗传方式称X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD），以XD方式遗传的疾病称为X连锁显性遗传性疾病。X连锁显性遗传性疾病有以下特点：①人群中女性患者比男性患者多；②患者的双亲中必有一位是该病的患者；③男性患者的女儿全部为患者，儿子全部正常；④女性患者（杂合子）的子女中各有一半的可能性是该病的患者；⑤系谱中常可以看到连续传递现象。目前所知的X连锁显性遗传病有抗维生素D佝偻病、遗传性肾炎（Alport综合征）、腓骨肌萎缩症CMTX1型等。
118.为什么X连锁显性遗传性疾病女性发病率比男性高
答：一种病的致病基因位于X染色体上，杂合时即发病，称为X连锁显性遗传性疾病。因为女性中的两条X染色体上任何一条有致病基因，都可以表现出相应的症状或疾病，而男性只有一条X染色体，所以男性患者与正常女性婚配生下的子女，全部男孩正常，而全部女孩为患者；女性杂合子的子女中，1/2患病；通常女性的发病率为男性的2倍，但是男性患者症状较重，女性患者的病情较轻，有些X连锁显性遗传性疾病的男性患者甚至为致死性的，通常在出生前夭折。因此，X连锁显性遗传性疾病的女性发病率比男性高。
119.为什么会发生Y连锁遗传性疾病
答：人类Y染色体包括了两个遗传功能不同的区域：即拟常染色体区和Y特异区。前者位于Y染色体短臂及长臂的末端，与X染色体同源，在减数分裂中，与X染色体上的相应区域配对、同源重组和分离。而Y连锁基因则位于Y特异区，其基因数量较少，而且在X染色体上没有相应的等位基因。致病基因位于Y特异区，随Y染色体而传递的遗传方式，为Y连锁遗传（Y-linked inheritance），其导致的疾病为Y连锁遗传性疾病。目前比较清楚的Y连锁基因与睾丸形成、性别分化有关，如H-Y抗原、睾丸决定因子（ SRY基因）和无精子因子（ AZF基因）等相关。其遗传特点为患者仅限于男性，全为男性遗传，“父-子”相传是其唯一的传递方式。
120.什么是外显率
答：理论上，致病基因发生突变后均会导致相关的临床表型，致病基因变异可以显示临床表型称之为基因外显（penetrance）。外显率是指表现出疾病症状的个体数与所有带有突变基因的个体数之比，即外显率=患者数/（患者数+无临床表型的致病基因携带者数）。外显率为100%者为完全外显，低于100%者为外显不全。
121.什么是表现度差异
答：表现度（expressivity）是指致病基因突变导致的相关疾病临床表现及其严重程度。临床表现及其严重程度在患同一种疾病的不同患者间的差异称为表现度差异（variable expressivity）。这就是说，由相同的基因变异引起的疾病在不同患者的临床表现不一样，一些患者病情严重，另一部分则比较轻；这样的差异可以反映在同一家系不同的患者上，也可以反映在不同家系之间的不同患者上。
122.什么是半合子
答：在二倍体生物中只有一份单拷贝的基因称为半合子（hemizygote）。例如对于X连锁基因来说，男性只有一条X染色体，其X染色体上除了拟常染色体区域的基因（该区域在Y染色体上也存在）外，大多数基因只有成对基因中的一个，缺少与之对应的等位基因，因此称为半合子。如果男性在X染色体上发生变异，称为半合子变异。女性有两条X染色体，如果有一条改变称为杂合子变异。
123.为什么要对进行性假肥大性肌营养不良进行产前诊断
答：进行性假肥大性肌营养不良又称Duchenne/Becker型肌营养不良（duchenne/becker muscular dystrophy，DMD/BMD），是儿童最常见的致死性肌肉疾病之一，也是多种肌营养不良中最常见的类型。DMD发病率为1/3500活产男婴，BMD发病率为1/30 000男性。
大多数DMD患者于5岁前发病，近半数患者在学会走路前就出现本病的表现，以肌酸激酶水平升高为发病的最早线索。在某些幼儿，学会行走或跑步后，却出现了不愿意行走或跑步、活力下降、易于跌倒的现象。部分患者可有心脏受累，可出现不同类型的心律失常，心肌纤维丧失和左心室壁基底部被纤维化组织取代。部分病例中可观察到轻度的非进行性智力发育迟缓。大多数患者在13岁之前丧失独立行走能力，随着病情加重，死亡多发生于青春期后期，不到20%～25%的患者可以存活到25岁。与DMD相比，BMD起病年龄较晚，多在5～15岁起病，临床表现与DMD类似，但症状较轻、病情进展较缓慢，一般于16岁之后丧失独立行走能力，寿命可达30～50岁。
DMD/BMD为X-连锁隐性遗传性疾病，符合经典孟德尔遗传规律，女性为致病基因携带者，其生育的男孩有50%为患者，50%为正常，女孩中正常和携带者各50%。因此，对于有DMD/BMD家族史的育龄女性，在其妊娠或准备生育时应进行携带者特定基因的确定及进行产前诊断。
124.为什么会发生苯丙酮尿症
答：苯丙酮尿症（PKU）是氨基酸代谢异常中最常见的疾病，呈常染色体隐性遗传。本病主要是由于苯丙氨酸代谢途径中苯丙氨酸羟化酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，在体内大量积蓄而导致。其临床表现主要有智力低下、癫痫发作、毛发黄、肤色白、皮肤湿疹、尿和汗液有鼠尿臭味等。本病按酶缺陷不同可分为典型PKU和BH4缺乏型PKU 2种。PKU的发病率具有明显的种族和地区差异，我国各地的发病率为1/61 366～1/5521不等，北方略高于南方，总的发病率约为1/10 000，携带者频率约为2%。
125.为什么苯丙酮尿症的早期诊断和治疗很关键
答：未经治疗的苯丙酮尿症（PKU）患儿绝大多数将出现进行性、不可逆的智力低下，并约有25%患儿出现继发性癫痫，给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。PKU属于可治性遗传性疾病，如果早期发现，并给予积极的饮食控制治疗，患儿的智力发育可以完全正常。因此，早期诊断和早期治疗是本病预后的关键。目前，PKU已作为新生儿筛查常规项目之一。
126.什么是脊髓性肌萎缩症
答：脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一类由于脊髓前角运动神经细胞退行性变异导致近端肌无力、肌萎缩的疾病，是婴儿期最常见的致死性遗传性疾病之一。小儿及成人均可发病，呈常染色体隐性遗传，人群发病率为1/10 000～1/6000。该病主要临床表现为脊髓前角运动神经细胞退行性病变导致肌力、肌张力减弱，腱反射减弱或消失，肌萎缩，纤颤。可分为Ⅰ～Ⅲ型：Ⅰ型为严重型，通常在2岁内死亡；Ⅱ型为中间型；Ⅲ型于出生后18个月发病，可存活至成年。
127.为什么要对脊髓性肌萎缩症进行产前诊断
答：SMN基因（survival motor neuron）被认为是Ⅰ～Ⅲ型脊髓性肌萎缩症（SMA）的致病基因，定位于5q11-q13，全长约20kb，含8个外显子。98.6%的SMA患者表现为 SMN1第7、8外显子或单独第7外显子纯合缺失。 SMN1基因的高缺失频率使利用直接检测基因缺失的方法诊断SMA成为可能。由于SMA发病率较高，人群致病基因携带频率大，病情严重，致残致死，至今尚无有效的治疗措施，因此，产前诊断防止该类患儿的出生是最有效的优生措施。可以通过孕期行介入性采样技术，利用绒毛、羊水或脐血对该病行产前诊断。
128.为什么要对先天性肾上腺皮质增生症进行产前诊断
答：先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是由于肾上腺皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷所致的一组综合征，是较少见的常染色体隐性遗传性疾病。发病率约为1/10 000～1/20 000，与种族及地区相关。其发病机制为皮质醇合成不足使血中浓度降低，由于负反馈作用刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）增多，导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前身物质如11-去氧皮质醇和肾上腺雄酮，而发生一系列临床症状，如女性男性化、男性假性性早熟等。其临床表型取决于酶的阻断部位及严重程度，表现差异较大。CAH可分为经典型和非经典型，前者包括失盐型和单纯男性化，后者又称为迟发型。
CAH因临床发病率低，且表现复杂，易出现早期漏诊及误诊。即使是早期确诊的CAH患者也须终身服药。因此，对高危CAH家庭的孕妇进行产前诊断至关重要。通过孕早期（11～13周）通过绒毛活检术或孕中期（18～22周）行羊膜腔穿刺术进行胎儿DNA检测，可检测出绝大部分CAH的基因突变，必要时应进行早期干预治疗。
129.为什么要对肝豆状核变性进行产前诊断
答：肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）由Wilson在1912年首先描述，故又称为Wilson病（Wilson Disease，WD）。其临床表现以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点，是一种常染色体隐性遗传疾病。致病基因 ATP7B定位于染色体13q14.3， ATP7B基因主要在肝脏表达， ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，引起铜代谢障碍，血清中游离铜大量沉积，从而产生一系列症状。
WD的世界范围发病率为1/30 000～1/100 000。本病在中国较多见，致病基因携带者约为1/90，男性比女性稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。WD也是至今少数几种可治的神经遗传性疾病之一，关键是早发现、早诊断、早治疗。
130.为什么要对马方综合征进行产前诊断
答：马方综合征（Marfan syndrome，MFS），为一种遗传性结缔组织疾病，发病率约为1/3000～1/5000，为常染色体显性遗传，隐性突变罕见。大多数马方综合征患者有家族史，但同时又有15%～30%的患者是由于自身突变导致的，这种自发突变率大约是2万分之一。患者临床表现程度不一，可表现单个特征，也可表现多系统异常。患病特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人，伴有心血管系统异常，特别是合并心脏瓣膜异常和主动脉瘤。该病同时可能影响其他器官，包括肺、眼、硬脊膜、硬腭等。目前已明确的致病基因为15号染色体q21.1位点上的 FBN1基因。
MFS预后差异较大，多数可存活至中年。目前药物及手术治疗可改善患者的症状、提高患者的生存质量。对于有明确MFS家族史的孕妇进行产前诊断，可以对患儿进行随访及早期干预，提高其生活质量。
131.为什么要对结节性硬化症进行产前诊断
答：结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是以中枢神经系统为主要表现的一种病变，多为常染色体显性遗传，也有散发病例，发病率约为1/6000～1/10 000。该病临床表现多样，常侵犯多脏器及组织，典型症状为：面部淡红色的呈蝶状分布的皮脂腺瘤、癫痫、智力缺陷。其症状轻重不一，有的仅有皮肤症状，有的癫痫发作频繁，智力障碍严重。 TSC1/2基因突变是其主要病因，80%～85%的TSC患者由于 TSC1或 TSC2基因突变引起。15%～20%确诊的TSC患者无 TSC1/2突变，这部分患者症状较轻。
目前尚缺乏有效手段治愈该病，也无法准确预测疾病的病程和严重程度，但经过严密的监测和适当的治疗，患者寿命可不受影响。TSC是遗传性疾病，家族遗传学筛查和产前干预可降低发病率和提高诊断率，并有助于早期预防。
132.为什么要对婴儿型多囊肾进行产前诊断
答：多囊肾分为成人型和婴儿型，婴儿型多囊肾的主要遗传方式为常染色体隐性遗传，常染色体显性遗传罕见，平均发病率约为1/20 000。该病主要由位于6p21.1-p12的 PKHD1基因突变所致。婴儿型多囊肾临床表现各异，不仅有肾脏表现也有肾脏外表现，临床上以不同程度的肾集合管扩张、肝胆管扩张和畸形以及肝纤维化为主要特点，多伴有其他部分的畸形。大部分在胎儿期发病，常于出生后不久死亡，只有极少数较轻类型，可存活至儿童时期甚至成人。目前无特殊治疗手段，主要是对症和支持治疗。因此，对高危孕妇进行产前系统的超声评估及产前基因诊断，对于降低出生缺陷至关重要。
133.为什么会发生血友病
答：血友病（Hemophilia）是由于血液中某种凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血功能障碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性，包括血友病A和血友病B，为性连锁隐性遗传。血友病在先天性出血性疾病中最为常见，出血是该病的主要临床表现。血友病A（hemophilia A，HA）是凝血因子Ⅷ缺乏所导致的出血性疾病，欧美各国统计发病率约为5/10万～10/10万，中国血友病A发病率约为3/10万～4/10万，主要由 F8基因突变所致。血友病B（hemophilia B，HB）也称凝血因子Ⅸ缺乏症或Christmas病，发病率约1.0/10万～1.5/10万，占血友病的15%～20%，主要由 F9基因突变所致。
134.为什么对白化病进行产前诊断有一定的争议
答：白化病（albinism）是一种较常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病，主要是由于先天性缺乏酪氨酸酶或酪氨酸酶功能减退，黑色素合成障碍所导致的遗传性白斑病，患者表现为全身皮肤、毛发及眼睛完全或部分缺乏色素（眼皮肤白化病）或仅有眼睛缺乏色素（眼白化病）。白化病是许多不同的单基因病的共同症状，具有广泛的遗传异质性。
基因检测是目前鉴别诊断和产前诊断中最可靠的方法。某些白化病亚型可能因为其致病机制未阐明，基因诊断尚难进行。产前基因诊断白化病需要格外慎重，因产前诊断的目的是针对严重致死、致愚、致残性疾病，而白化病不属于这一类疾病的范畴，因此对白化病进行产前诊断具有较大伦理争议。目前胚胎种植前遗传学诊断是临床值得推荐的方法，对白化病家系且致病基因明确者，可考虑辅助生育进行胚胎种植前遗传诊断，预防此病发生。同时禁止近亲结婚也是重要的预防措施之一，是预防此病患儿出生的重要保障措施。
（王彦林 赵欣荣）