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第四节 免疫耐受
一、免疫耐受的概念与类型
免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接触某种抗原后所产生的一种特异性无应答状态。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原（tolerogen）。 免疫耐受是免疫应答的一种重要类型，同正常的体液或细胞免疫应答一样，需抗原诱发，具有特异性和记忆性。 通常将抗原诱导的体液和细胞免疫应答称为正免疫应答，免疫耐受则称为负免疫应答。 生理条件下，机体免疫系统对外来抗原刺激产生一系列应答以清除抗原物质，但对自身正常组织成分则形成免疫耐受，避免发生自身免疫病。
免疫耐受按其产生方式可分为天然耐受和获得性耐受。 天然耐受是在个体发育过程中自然形成的免疫耐受，如机体对自身组织抗原形成的自身免疫耐受即属天然耐受，这种耐受通常可维持终身。 获得性耐受是通过人工诱导建立的免疫耐受，这种耐受可随诱导因素的消失而逐渐终止。 同一抗原物质在不同情况下是耐受原还是免疫原，取决于抗原的理化性状、抗原剂量、免疫途径和被免疫个体的遗传背景等因素。
免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷不同。 免疫耐受具有抗原特异性，机体只对诱导耐受形成的抗原无应答，对其他无关抗原仍可产生正免疫应答。 免疫抑制和免疫缺陷则无抗原特异性，对多种抗原均不应答或应答低下。 免疫抑制主要是因应用免疫抑制剂使机体免疫系统的功能受抑制所致，停用抑制剂后，免疫应答可恢复正常。 免疫缺陷则是由于遗传或疾病等因素造成机体免疫系统缺陷和功能障碍所致，可表现为体液免疫功能缺陷、细胞免疫功能缺陷或联合免疫缺陷。
二、诱导免疫耐受的条件
免疫耐受是否能成功诱导主要取决于抗原和机体两方面的因素。
（一）抗原方面的因素
抗原的理化性质、剂量、免疫途径等与免疫耐受形成的难易密切相关。
1.抗原的性质
一般而言，小分子、可溶性、非聚合单体分子是良好的耐受原；而大分子、颗粒性、聚合物则是良好的免疫原。
2.抗原的剂量
致耐受所需抗原剂量随抗原种类、淋巴细胞种类、动物种属、品系及年龄而各异。 如：T 细胞产生耐受所需抗原量较B 细胞要小100 ～10 000 倍，且发生快（24 小时内达高峰），持续时间长（数月）；而B 细胞形成耐受不但所需抗原量大，且产生较慢（1～2 周），持续时间短（数周）。
3.抗原表位的特点
抗原表位的性质和结构与免疫耐受的诱导有关。 例如，鸡卵溶菌酶（HEL）蛋白免疫小鼠，可致免疫耐受，其原因是HEL 氨基（N）端的氨基酸构成的表位能诱导Treg 细胞活化，从而抑制Th 细胞的功能，故不能产生抗体；如除去HEL 氨基端的3 个氨基酸，则可使Th 细胞活化，从而能辅助B 细胞产生抗体。
4.抗原的免疫途径
通常抗原经静脉注射最易诱导免疫耐受，腹腔注射次之，皮内皮下及肌内注射最难。 抗原经口服进入机体，可诱导胃肠道派氏集合淋巴结及固有层B 细胞产生SIgA，但可导致全身的免疫耐受，这种现象称为“耐受分离”。
理论与实践
口服耐受的研究回顾
口服抗原引起耐受分离的研究由来已久。 1911 年，Wells 首次发现口服耐受现象，他给豚鼠预先喂饲卵清蛋白（OVA），再用该蛋白免疫动物，豚鼠将不会出现过敏反应。 1946 年，Chase 证实：给豚鼠喂饲半抗原二硝基氟苯（DNFB）可以抑制接触性皮炎。 在70 年代至80 年代初，对口服耐受的研究更为加强，大量试验证实：预先给动物喂饲某些外来抗原，动物再次遇到相同抗原时，将不会对此种抗原产生免疫应答。随后，许多学者开始利用口服耐受试验性地治疗动物及人的自身免疫性疾病（如脑脊髓膜炎、葡萄膜炎、肌无力、类风湿性关节炎、糖尿病等）。 Campbell 等发现母乳喂养的受者在接受来自供者母亲的肾脏后，移植排斥反应率明显降低。 80 年代后期，随着人们对口服耐受的进一步认识，关于口服抗原诱导受体对移植物的耐受的研究更加深入，通过大量的动物模型，人们逐渐认识到口服抗原能有效地诱导受者对移植物的耐受。
（二）机体方面的因素
动物的种属、品系和机体免疫系统的发育成熟程度及生理状态等可影响免疫耐受的形成。
1.动物种属与品系
免疫耐受诱导和维持的难易程度随动物种属不同而异：大鼠和小鼠在胚胎期和新生期均易诱导形成免疫耐受；有蹄类和灵长类仅在胚胎期较易诱导形成免疫耐受，出生后较难。 同一种属不同品系动物诱导耐受的难易程度也有很大差异：例如注射0.1mg 人丙种球蛋白即可使C57BL/6 小鼠产生免疫耐受；对A/J 小鼠则需注射1mg；对BALB/C 小鼠即使注射10mg 也难以使之产生免疫耐受。
2.机体免疫系统的发育成熟程度
耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，成年期最难，这主要与免疫系统发育成熟程度有关。 体外实验证明，未成熟免疫细胞比成熟免疫细胞诱导耐受要容易数十倍（＞30 倍）。
3.机体的生理状态
实验研究证实，当机体免疫系统处于抑制状态时，有利于诱导免疫耐受形成。 成年机体单独应用抗原难以诱导耐受性，若联合应用抗原和免疫抑制剂等则成功概率大大提高。 常用的方法有全身淋巴组织照射和应用抗淋巴细胞球蛋白、特异性单克隆抗体（如抗CD4 单抗）以及环孢素A、FK-506、环磷酰胺、糖皮质激素等免疫抑制剂。
三、研究免疫耐受的意义
免疫学理论的核心问题是免疫系统对“自己”和“异己”抗原的有效识别。 建立对自身抗原的免疫耐受和对异己抗原的特异性免疫应答，是维持机体免疫稳定和正常生理功能的基础和关键。 免疫耐受异常与许多临床疾病的发生和发展有关，通过干预、诱导和终止免疫耐受，有可能为某些疾病的防治提供新的途径。 例如：通过诱导和维持免疫耐受，可防治超敏反应性疾病、自身免疫病及移植排斥反应；通过终止免疫耐受，可激发机体产生针对靶抗原的免疫应答，从而有利于病原体的清除及肿瘤防治。
（官杰）