细菌耐药已经成为临床进行有效抗感染治疗的巨大障碍，其中在医院获得性感染中占有重要地位的革兰阴性杆菌（70%以上）已成为耐药的主要致病菌，包括越来越多见的多重耐药（MDR）菌，并不少见的广泛耐药（XDR）菌，和已经不罕见的全耐药（PDR）菌。这些耐药革兰阴性菌中主要包括肠杆菌科中的大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌和非发酵菌中的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌（ Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA）。PA是一种革兰阴性杆菌，也是临床感染最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。下呼吸道是医院内细菌感染最常见的发生部位，感染种类主要包括支气管扩张合并感染慢阻肺合并感染和肺炎等，由多重耐药PA（MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难，因此规范PA下呼吸道感染的诊断和治疗具有特别重要的意义。据此，中华医学会呼吸病学分会感染学组在刘又宁教授的带领下，集合全组专家的智慧，广泛征求全国相关专家的意见，撰写了这篇专家共识，并已发表于《中华结核和呼吸杂志》2014年第1期。

本共识的主要目的是希望在PA下呼吸道感染的临床诊治中给予临床医师一定的指导和帮助，以提高他们的诊治水平。因此，共识对流行病学和耐药机制仅作了简单介绍，重点放在临床诊断和治疗上，包括危险因素的分析、PA定植和感染的鉴别、治疗原则、抗生素选择和治疗方案的推荐。

这部分简介了PA，以及PA感染流行的基本概况。PA是假单胞菌的代表菌株，占所有假单胞菌感染的70%以上。近年来，PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面：

1.院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加。国内已有多项大型流行病学调查显示我国PA感染的严重性，其中最具代表性的“中国CHINET细菌耐药性监测”资料显示，2005～2012年综合性教学医院PA的分离率分别占革兰阴性菌的11.6%～16.9%，居第2～5位 ^［1］。有13家教学医院参与的中国医院院内获得性细菌耐药性分析（CARES）结果也显示，2009年和2011年PA在所有分离细菌中也是居第4位，分离率分别为10.8%和12.6% ^［2］，且MDR-PA的比例高达12.7%。这一点在呼吸系统感染更为突出 ^［3］。一项大规模ICU感染病原学的流行病学调查结果显示，PA是最常见的革兰阴性需氧菌，占23%（8244/35 790），也是最常见的从呼吸道分离出的细菌（31.6%） ^［4］。美国一项关于呼吸机相关性肺炎（VAP）的回顾性研究结果显示，PA分离率达9.3%，直接病死率为32.0%～42.8% ^［5］。2005年胡必杰等 ^［6］报道562例HAP中PA的分离率为18.6%，列第1位；我国近期进行的13家大型教学医院HAP的临床调查结果显示，PA的分离率为20.9%，居第2位 ^［7］。2011年CARES研究也证实HAP中PA的分离率为22.9%，居第2位 ^［2］。

2.PA的耐药率居高不下 ^［8］，中国CHINET 2005～2012年连续监测资料显示，PA对常用抗菌药物的耐药率保持在较高水平，但略呈下降趋势。如亚胺培南的年度耐药率分别为31.0%、42.8%、35.8%、30.5%、30.5%、30.8%、29.1%和29.1%，美罗培南的年度耐药率分别为32.0%、34.1%、28.5%、24.5%、25.2%、25.8%、25.0%和27.1%，但其中全耐药（PDR）菌株数量显著增多，在2011年和2012年分别达到1.8%和1.5% ^［1］。2011年CARES研究也证实PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率达29.3%和22.1%，这一点在呼吸系统感染中更为突出，我国HAP临床调查结果显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达70.7%和48.8% ^［7］，远高于CHINET监测中各种标本分离菌中PA对碳青霉烯类的耐药率。PA导致的社区获得性肺炎（CAP）非常少见 ^［9，10］。但结构性肺病变，如支气管扩张、慢阻肺、肺囊性纤维化患者是PA感染的高发人群 ^［11］。

本共识对PA的耐药机制作了简介，强调了PA的耐药机制涉及多个方面 ^［12］：产生灭活酶、膜通透性下降（主动外排系统过度表达和膜孔蛋白丢失或表达下降）、靶位改变、细菌生物被膜形成，和其他耐药机制（如整合子）。值得注意的是，2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对碳青霉烯类的耐药率已经高于青霉素类和头孢菌素类抗生素 ^［1］，其机制尚需要进一步探讨，应引起临床医师的高度重视。

共识对PA下呼吸道感染的诊断进行了详细的描述，特别是痰或者经气管吸引标本（TTA）分离到的PA应该如何区别是定植菌还是感染菌，尽可能探讨了相应的鉴别方法，虽然到目前为止该问题依然是呼吸道感染临床仍难以解决的难题。

PA下呼吸道感染患者多有危险因素，如再与已感染PA的患者处于同一病房，或工作人员疏于环境和手部清洁，或不合理使用抗菌药物等，则发生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的机会更多 ^［5］。共识强调，在呼吸系统疾病中，慢阻肺是最常见的容易发生PA感染的基础疾病之一，尤其是进展期以及因病情加重需要住ICU和机械通气的患者。当慢阻肺急性发作患者出现以下4项中的2项时应考虑PA感染的可能：①近期住院史；②有经常（＞4个疗程/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史；③病情严重（FEV ₁＜30%）；④应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松龙＞10mg/d） ^［13］。

PA下呼吸道感染的临床表现和影像学改变并无特征性，这就使临床诊断变得更为困难。共识认为HAP患者，尤其在呼吸机相关性肺炎（VAP）中，PA为最常见的致病菌之一，这与气管插管或者切开建立人工气道后PA能够直接侵入下呼吸道，引起吸入性感染有关。同时共识建议将PA下呼吸道感染分为3种类型：①慢性气道疾病合并PA感染；②吸入性肺炎（社区获得性或医院获得性）；③血源性PA肺炎。值得注意的是，在临床怀疑PA下呼吸道感染引起的体温升高时，需排除其他感染，如鼻窦炎、尿路感染或导管相关感染等导致的发热。

共识花了较大的篇幅对如何区别PA的定植与感染进行了介绍，虽然尚不能提出一条清晰的鉴别流程，但尽可能地论述了鉴别方法。PA-HA感染与否的证据主要来自呼吸道标本，而PA在结构性肺病变患者呼吸道存在较高的定植率，因此，临床上面临的一个困难问题是如何区别培养阳性的PA是定植还是感染。从气管插管后气道内分泌物中能够在很长时间内持续培养出PA，但可以没有症状、体征和相应的肺部影像学表现，即使是脓性痰或者气管内分泌物PA培养阳性亦不能诊断VAP。文献报道，4%～15%的慢阻肺患者痰中能够分离到PA ^［12］。广谱抗菌药物的使用能增加ICU患者气道中PA的定植。这是由于PA能增加黏液的分泌，破坏纤毛的活力，引起上皮结构受损，影响肺的清除能力。但与血培养中分离的PA相比，气道寄植的PA虽然毒力较弱，但耐药性更强、更易产生生物被膜 ^［14］。因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、气管吸引标本、保护性毛刷标本BALF等PA培养阳性，必须慎重评估其临床意义。

共识就目前的认知水平，从以下几个方面探讨了PA定植与感染的鉴别诊断。首先，临床医师采集呼吸道标本时，应严格掌握痰标本的正确留取方法；气管吸引标本、保护性毛刷标本和BALF标本要比痰标本更可靠、更有价值，应尽可能采用。临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量，痰标本接种前应进行革兰染色镜检，判断痰标本是否合格，痰培养应尽量采用定量培养，至少应做半定量培养。

共识强调了临床医师是最终判定PA是定植或感染的主角，即呼吸道标本PA培养阳性时必须结合临床情况进行仔细分析。首先患者是否存在肺部感染的临床与实验室表现，是否有PA感染的危险因素，如果患者一般情况良好，又没有危险因素，PA培养阳性多考虑为污染或定植，可以观察，暂不做抗感染处理，更多地采取感染控制措施。但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的临床表现，应高度警惕PA感染的可能，再充分参考其他临床指标，如痰涂片镜检和定量、半定量培养结果，C-反应蛋白和降钙素原等综合判断。总之，与其他非发酵菌相同，在痰标本中分离出PA的临床意义即使想尽办法仍很难正确评价。本共识建议临床与微生物专家互通信息，共同协作解决这一问题，但最终判定责任归于临床而非微生物科。有无感染的临床表现最为重要，即使是合格痰分离到多量单一PA，但临床并不存在任何下呼吸道感染的表现，也无须针对PA治疗。如果同时分离到其他细菌，又有下呼吸道感染的临床表现，则需要区别何种是真正的致病原或为混合感染。当针对单一PA治疗后疗效满意时较易确定是PA感染，但当疗效不满意时也难以完全否定，因为尚有剂量、疗程、联合用药与否、是否有混合感染（特别是厌氧菌）等许多问题的干扰，也可能在治疗过程中产生急性耐药（以单药治疗最为常见）。

因此，在呼吸道标本分离到PA的患者是否需要抗菌药物治疗应当参考以下几点：①有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的，或持续的，或加重的肺部渗出、浸润、实变；②宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等；③正在接受非抗PA抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重；④从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义。如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义 ^［3］。

一旦决定针对PA进行治疗后，应在72小时内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。

由于细菌耐药性的不断增加，临床上对PA下呼吸道感染的治疗面临越来越多的困难。因此，合理和有效的应用抗菌药物极为重要。共识提出了PA下呼吸道感染的治疗原则：①选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗；②根据药动学（PK）/药效学（PD）理论选择正确的给药剂量和用药方式；③充分的疗程；④消除危险因素；⑤重视抗感染外的综合治疗。

共识列出了具有抗PA活性的抗菌药物（表32-1），以供临床选择，包括8大类：①抗PA青霉素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林-他唑巴坦、替卡西林-克拉维酸。其中最具代表性的药物是哌拉西林-他唑巴坦，是治疗PA感染的基础用药之一。②抗PA头孢菌素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮-舒巴坦。③抗假单胞菌碳青霉烯类：美罗培南、亚胺培南、帕尼培南和比阿培南。需要注意的是，厄他培南对PA无抗菌活性。④噻肟单酰胺菌素类：氨曲南，但一般不单独用于抗PA感染。⑤抗PA喹诺酮类：环丙沙星和左氧氟沙星，前者的抗PA活性更强。⑥氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素；还有异帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最强。此类药物通常不单独应用于肺部感染。根据PK/PD理论，此类药物药效为浓度依赖性，主张无论半衰期长短都将过去常用的每日2次或多次给药方法改为日剂量单次给药。为减少不良反应的发生，此类药物建议疗程通常不超过1周。⑦多黏菌素：多黏菌素B（colistin，黏菌素）、多黏菌素E。在一项VAP对照研究中，静脉滴注多黏菌素的临床有效率达75%，与对照组亚胺培南72%相似 ^［15］。⑧磷霉素：可与其他抗菌药物联合应用，一般不单独应用。

共识提出了抗菌药物合理使用的建议，包括抗菌药物的选择和联合治疗的原则：对于分离菌为非MDR-PA的较轻症下呼吸道感染患者，没有明显基础疾病，可以采用上述具有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗，通常采用抗PA的β-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）和碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），经静脉给药，并给予充分的剂量。氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。对于分离菌为非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感染患者，需要根据其具体情况决定，通常轻症患者也可以采用单药治疗，但应避免选择近期内患者曾经使用过的药物；而重症患者常需要联合治疗。对耐药PA感染患者初始就应该采用联合治疗。联合治疗主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者，而且联合治疗确能提高临床疗效 ^［16-19］。β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合后均可提高对PA的抗菌活性，但氨基糖苷类对β-内酰胺类抗生素的增效作用略强于氟喹诺酮类。其他方案有抗PA喹诺酮类+氨基糖苷类；也可采用双β-内酰胺类治疗，如哌拉西林-他唑巴坦+氨曲南。对碳青霉烯类耐药，尤其是PDR-PA肺部感染，国外推荐上述联合的基础上再加多黏菌素治疗 ^［20］。

共识对能够增加抗PA活性的其他方案进行了介绍，虽然这些方案还存在一定的争议，包括抗生物被膜治疗、PK/PD理论的应用、局部抗菌药物的雾化治疗等。雾化吸入给予抗菌药物是大家最为关心的应用方法之一，共识适当做了介绍，主要药物有氨基糖苷类、多肽类和喹诺酮类，常用于有结构性肺病变的PA感染，如支气管扩张症、慢阻肺、囊性肺纤维化和肺移植后。但通常建议局部抗菌药物应在全身应用的基础上使用，或作为静脉治疗的补充。雾化吸入的抗菌药物主要有氨基糖苷类（妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素）和多肽类（黏菌素、多黏菌素B） ^［21-25］；近期也有将头孢他啶和氨曲南用于局部雾化治疗 ^{［23，24］}，但考虑有可能导致过敏反应和支气管痉挛，一般不建议β-内酰胺类抗生素雾化吸入；其他还有吸入剂型环丙沙星。通常使用的剂量，妥布霉素和庆大霉素每次200mg，每日2次；阿米卡星每次400mg，每日2次；环丙沙星每次400mg，每日2次；通常疗程为7～14日。以上雾化吸入剂型抗菌药物国外正在积极开发，但国内尚待获得批准。

共识也强调了综合治疗的重要性，包括气道分泌物的引流和廓清，适当的免疫治疗、营养支持等，对PA下呼吸道感染的控制同样非常重要。此外，MDR-PA播散的控制措施 ^［26］也是需要注意的，如临床容易忽视的预防，包括防止湿化器、吸引器和家具、血压袖带的污染，注意医务人员手部清洁，对易感染患者行床边隔离消毒、口腔清洁及医疗侵袭性操作时注意清洁等 ^［3］。同样重要的是抗菌药物的管理，包括：①缩短抗菌药物疗程。②限制或防止细菌耐药性产生：制订抗菌药物治疗指南，采用抗菌药物轮换使用策略；在医院中对某些抗菌药物的使用加以限制；对轻中度感染尽可能采用窄谱抗菌药物；对MDR-PA感染者采用联合治疗，尤其是粒细胞减低和血流感染患者。③主动监测和隔离医院内MDR-PA感染患者。

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